Hemo-8r

Farmacologia

Princípios Ativos

Alfaoctocogue (Fator VIII de coagulação recombinante)

Grupos Farmacológicos

Fatores da coagulação sanguínea Anti-hemofílicos Medicação biológica

Indicações Terapêuticas

Hemofilia

Laboratório

Hemobras

Apresentações

Po Liofilizado Injetável 500UI
Po Liofilizado Injetável 250UI
Po Liofilizado Injetável 1.000UI
Po Liofilizado Injetável 1.500UI

Bula

Para quê este medicamento é indicado?

O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em paciente pediátricos e adultos com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):

- Tratamento profilático;

- Tratamento sob demanda;

- Tratamento perioperatório.

O Hemo-8r não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de Hemo-8r. Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.

Quando não devo usar este medicamento?

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Hipersensibilidade

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Hemo-8r, que se manifestam através de tontura, formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura ou desmaio), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicasatuais.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias deexposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Hemo-8r sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, circulação de bactérias no sangue e trombose docateter.

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Hemo-8r. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de Hemo-8r durante a gravidez e a lactação.

Portanto, o benefício do tratamento com Hemo-8r durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Hemo-8r deve ser administrado apenas se claramente indicado.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foiobservado.

Interações Medicamentosas

Não são conhecidas interações do produto com outrosmedicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Resumo do perfil de segurança

Durante os estudos clínicos com Hemo-8r, um total de 93 reações adversas (ADRs) foi apresentado em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associadas com o maior número de pacientes foram inibidores do fator VIII, dor de cabeça e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Hemo-8r, nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

Muito comum: >1/10

Comum: >1/100 e <1/10

Incomum: >1/1.000 e <1/100

Rara: >1/10.000 e <1/1.000

Muito rara: (<1/10.000)

Desconhecido: a freqüência não pode ser estimada com os dadosdisponíveis.

Tabela - Reações adversas

	Reação adversa	Frequência
Infecções	gripe, inflamação na laringe	Incomum
Sistemas circulatório e linfático	inibição do fator VIII	Comum
linfangite	Incomum
Coração	palpitações	Incomum
Sistema imunológico	reação anafilática, hipersensibilidade, inchaço na face	Desconhecido
Sistema nervoso	dor de cabeça	Comum
vertigem, alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, desmaio	Incomum
Olhos	inflamação ocular	Incomum
Vasos	rubor, hematoma, palidez	Incomum
Sistema respiratório	falta de ar	Incomum
Distúrbios gastrointestinais	diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito	Incomum
Pele	hiper-hidrose, coceira, erupção cutânea, urticária	Incomum
Distúrbios gerais e reações no local de aplicação	febre	Comum
	dor torácica, desconforto torácico, inchaço periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular	Incomum
	reação no local da injeção, fadiga, mal-estar	Desconhecido
Investigações	hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pós operatório [10º – 14º dia pós operatório] em pacientes com infusão contínua de Hemo-8r. A coagulação sanguínea foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de liberação retornaram aos valores adequados no 15º dia pós-operatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo)	Incomum
	aumento do número de granulócitos eosinófilos	Desconhecido
Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados	complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração	Incomum

Descrição de efeitos colaterais individuais Desenvolvimento de inibidores

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.

A antigenicidade neonatal de Hemo-8r foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam Hemo-8r, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII ≤ 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (≥ 150 dias em adultos e crianças mais velhas e > 50 dias em crianças com idade < 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Hemo-8r de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.

Reações a resíduos relacionados à produção

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.

Crianças e adolescentes

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Informe ao seu médico, cirurgiã-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Hemo-8r possui validade por 24 meses, quando conservado sob refrigeração a um temperatura entre +2 – +8°C e protegido da luz. O produto não deve ser congelado. Durante o prazo de validade o produto pode ser mantido em temperatura até 30°C por um período que não exceda 6 meses. Por favor, anote a data de início do armazenamento em temperatura ambiente na embalagem do produto, O produto não pode ser recolocado em geladeira após ser armazenado em temperatura ambiente.

Após reconstituição em temperatura ambiente (15 – 25°C), armazenar e administrar dentro de 3 horas. Após a reconstituição a solução é clara, incolor e não contém partículas estranhas ao produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: videembalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderáutilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de usar

O medicamento é administrado via intravenosa após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida.

Descartar os resíduos apropriadamente.

• Reconstituição: Usar técnica asséptica.

1. Permitir que Hemo-8R liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) atinjam a temperatura entre 15 – 25 °C.

2. Remover as tampas protetoras dos frascos para injetáveis com o liofilizado e a água parainjetáveis.

3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos para injetáveis sobre uma superfície plana.

4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem.

5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BAXJECT II. Não retirar a tampa azul do BAXJECT II.

6. Agora girar o sistema, que consiste do BAXJECT II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.

7. Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de Hemo-8R. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Hemo-8R.

8. Agitar suavemente até que Hemo-8R esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECT II.

• Administração: Usar técnica asséptica.

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do BAXJECT II. Não deixar ar dentro da seringa: Conectar a seringa ao BAXJECT II.

2. Virar o sistema (com o frasco de Hemo-8R para cima). Aspirar a solução de Hemo-8R, puxando para trás o êmbolo na seringa.

3. Remover a seringa.

4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Hemo-8R. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

Posologia

A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico in vivo esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):

1. Uma dose de 1750UI de Hemo-8r administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal).

2. Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI.

3. Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que possível, testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação in vivo) ao Hemo-8r.

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de Hemo-8r deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

• Pacientes com inibidores

Em pacientes com inibidores de alto título anti-fator VIII, a terapia com Hemo-8r pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada.

• Dose recomendada – Prevenção e controle de episódioshemorrágicos

Tabela 1 - Guia para Hemo-8r - níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Grau de hemorragia	Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL)	Frequência da infusão
Hemartrose precoce, episódio hemorrágico muscular ou episódio hemorrágico oral leve	20 – 40	Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por pelo menos 1 dia, até o episódio hemorrágico ser resolvido (conforme indicado pela dor) a cicatrização da lesão.
Hemartrose, episódio hemorrágico muscular ou hematoma mais extenso	30 – 60	Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por 3 dias ou mais até a dor e a limitação motora cessar.
Episódios hemorrágicos que ameaçam a vida tais como injúria na cabeça, episódio hemorrágico na garganta ou dor abdominal intensa	60 – 100	Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) até que a resolução do episódio hemorrágico tenha ocorrido.

 

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes porsemana.

Altas doses (40 a 100UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos de tempo (finais de semana).

• Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia

Tabela 2 - Guia para Hemo-8r - níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia

Tipo de Procedimento	Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL)	Frequência da infusão
Cirurgia de pequeno porte incluindo extração dentária	60 - 100	Fornecer uma infusão em bolus simples começando dentro de 1 hora da operação com dosagem adicional opcional a cada 12 a 24 horas como necessário para controlar o sangramento. Para procedimentos dentários, terapia adjuvante pode ser considerada.
Cirurgia de grande porte	80 – 120 (pré e pós-operatório)	Para reposição como infusão em bolus, repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) dependendo do nível desejado de fator VIII e estado de cicatrização da ferida.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

O laboratório não forneceu essas informações na bula original.

Como este medicamento funciona?

Farmacodinâmica

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Hemo-8r possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Hemo-8r contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações).

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4.000 – 10.000UI/mg de proteína.

Hemo-8r é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Hemo-8r é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Nenhum sintoma de superdose com fator de coagulação VIII foi relatado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.